*節 驗證方案的準備

凍幹生產(chan) 的前驗證應包括公用工程確認與(yu) 製造環境確認、凍幹機械設備的設計確認（DC）、安裝確認（IQ）及運行條件確認（OQ）、生產(chan) 工藝及產(chan) 品驗證（PQ）。詳細的驗證方案還包括各個(ge) 驗證試驗的操作方法。

一個(ge) 完整的凍幹粉針劑生產(chan) 過程包括許多其他類型的注射劑生產(chan) 通用的工藝過程，例如配製、過濾、灌裝、清洗、滅菌、包裝等，這些內(nei) 容的驗證已在本書(shu) 的其他章節中詳細敘述，因此，本文討論的重點將放在“真空冷凍幹燥"這一特殊的工藝過程上。
凍幹工藝的驗證文件中應有設備安裝、設備工作原理、操作和控製係統原理、控製精度以及對其輔助係統的詳細說明。驗證方案中還應包括標準操作規程（SOPs）、數據采集、統計處理方法、記錄統計表格等。其內(nei) 容涉及設備安裝完畢後的試驗條件和結果，空載或滿載狀態下的冷凍速度，冷凍極限溫度，擱板溫度的控製精度，幹燥箱內(nei) 部壓力狀態，壓力控製精度，獲得zui低壓力及滅菌*所需的條件等。驗證中操作條件的改變或控製條件變化的有關(guan) 記錄，應按驗證文件要求歸檔。

不同的凍幹工藝設備、儀(yi) 器儀(yi) 表、公用工程介質，需要製訂具體(ti) 的、科學合理、切實可行的驗證方案。因此，在驗證方案製定前，要進行充分的準備。一個(ge) 好的驗證方案的產(chan) 生是基於(yu) 對藥品生產(chan) 工藝過程的深刻理解，對設備製造安裝情況及運行原理的充分認識，和對與(yu) 之配套的公用工程服務設施的透徹了解。這是本章*節較詳細介紹凍幹設備及原理的基本出發點。

第二節 凍幹有關(guan) 技術文件的確認要求

一、凍幹機械係統
如前所述，一套完整的凍幹係統由幹燥箱、真空冷凝器、熱交換係統、製冷係統、真空係統和儀(yi) 表自控係統6大部分裝置組成。這6大部分中的設備和儀(yi) 器儀(yi) 表的詳細的技術文件、零部件、總裝配圖紙、安裝技術文件和設備生產(chan) 廠推薦的係統調試方法、操作說明書(shu) 等，對於(yu) 驗證方案的製定和實施具有極其重要的參考意義(yi) ，驗證過程中應將此作為(wei) 驗證文件的一部分與(yu) 其他驗證技術文件一起歸檔管理。

二、測量儀(yi) 器的校驗和維修
凍幹工藝過程中溫度、壓力參數在不斷的變化，凍幹的全過程需要對這些工藝參數進行有效的監控。由於(yu) 儀(yi) 器儀(yi) 表都有測量誤差（該誤差值為(wei) 測定值減去真實值），所以在儀(yi) 表使用中引入了精度的概念。儀(yi) 表的測量精度與(yu) 凍幹工藝過程中溫度、壓力等物理量的數值可靠程度直接相關(guan) 。例如，凍幹機中使用的熱電偶和測溫電阻，測溫電阻的測溫精度比熱電偶高。同時，熱電偶的溫度響應速度比測溫電阻快。因此，究竟使用何種測溫元件，須根據工藝監控的範圍要求及儀(yi) 器的測量精度來決(jue) 定。

雖然測定儀(yi) 表的精度在控製係統的設計中已經予以考慮，但為(wei) 了使驗證過程獲得的
數據準確可靠，在驗證前後仍必須對儀(yi) 表進行校準。

三、公用係統
凍幹工藝相關(guan) 的其他輔助係統，如氮氣、冷卻水、製藥用水係統、壓縮空氣、純蒸

汽及工業(ye) 蒸汽等，由於(yu) 它們(men) 對凍幹工藝的影響很大，因此需要根據凍幹劑生產(chan) 的要求進
行確認，確認它們(men) 的對凍幹工藝的保證能力。這些係統的技術文件及確認中得到的有關(guan)

記錄也應按驗證的要求歸檔。

第三節 凍幹機械設備的確認

根據ISO13408—3凍幹機設計的有關(guan) 要求，前驗證的設計確認中，應包括以下內(nei) 容：
1、凍幹機的設計應該有利於(yu) 幹燥箱和真空冷凝器的清潔和滅菌（符合用戶的清潔和滅菌程序）。

2、凍幹機裝載、卸載的門，已zui終滅菌內(nei) 包材料暴露處，灌封作業(ye) 處在百級以上的高潔淨控製區域。
3、凍幹作業(ye) 百級以上的高潔淨控製區域內(nei) 環境監測及其他中間控製均不得對產(chan) 品造成汙染。

4、凍幹機的設計和安裝應能防止由於(yu) 機械泄漏或暴露所致的微生物汙染。
5、設備的內(nei) 外表麵均應光滑，門或其他附加物（如門栓等）的數目應盡可能減少，應對附加物的數目、位置和表麵光潔度嚴(yan) 格控製。

6、設備的空氣過濾係統應能對進入箱體(ti) 的空氣進行除菌，空氣過濾器的放置位置也
應方便進行過濾器的完整性測試實驗。

7、凍幹機的擱板及其升降係統的設計應能防止冷凝物在其間殘留，要求擱板平整光
滑，有較低的表麵粗糙度。

凍幹工藝的驗證過程中，凍幹機械設備的設計確認與(yu) 各個(ge) 性能參數確認占有重要的地位。工藝的技術參數要求zui終都是由執行該工藝過程的機械設備來完成的，因此凍幹工藝驗證之前，應對凍幹係統所包括機械設備的設計能力進行確認，切實證明凍幹係統中各設備的運行狀況、係統整體(ti) 運行時的各種參數和運行的可靠性都能夠達到預定的設計能力，從(cong) 而能夠zui終滿足產(chan) 品的凍幹工藝要求，使產(chan) 品的生產(chan) 過程能夠始終如一地獲得預期的結果。以下所述設備確認項目、試驗方法和各種物理參數指標可供驗證時參考。
一、冷凍機冷卻性能確認

在凍幹過程中，冷凍機的作用是將製品溶液的溫度降至溶液的三相點溫度之下，並向製品幹燥過程提供冷凍能量。製冷，通常采用蒸氣壓縮的製冷循環方式，蒸氣壓縮製冷循環原理如圖4—3—1所示。通過凍幹機幹燥箱內(nei) 的導熱隔板或真空冷凝器，吸熱後的低溫製冷劑蒸氣經過製冷壓縮機壓縮成為(wei) 高壓的液體(ti) ，利用冷卻裝置冷卻為(wei) 高溫高壓的製冷劑液體(ti) ，高溫製冷劑液體(ti) 再經過膨脹閥節流膨脹成為(wei) 低溫製冷劑液體(ti) ，通過蒸發器放熱為(wei) 凍幹機提供製冷量，完成一個(ge) 製冷循環過程。

冷凍係統的能力，通常需在空載與(yu) 模擬滿載兩(liang) 種狀態下進行確認。由於(yu) 介質間接熱交換傳(chuan) 遞能量法容易保持擱板各部位溫度的均一性，它在工業(ye) 上廣泛應用，現將此法為(wei) 例展開討論。
1、凍幹機製冷方式的設計確認

由於(yu) 凍幹製品在整個(ge) 凍幹工藝過程中，對製冷狀態的要求變化很大，凍幹機采用的製冷方式給幹燥工藝過程的影響必須加以考慮和確認。
冷凍是通過製冷劑在係統內(nei) 的循環來實現的。製冷劑在製冷機內(nei) 壓縮，以邊冷卻邊壓縮的方式從(cong) 氣態變換為(wei) 液體(ti) ，進入冷凝器中，液化了的製冷劑由一副冷卻器繼續冷卻，此後，它通過膨脹閥以噴霧的形式進入蒸發器，在液體(ti) 轉換為(wei) 氣體(ti) 時，吸收大量的蒸發潛熱而製冷。在完成這一步後，被蒸發的製冷劑（氣體(ti) ）又按上述方式返回到製冷機內(nei) ，如此循環，連續製冷。為(wei) 了避免製冷劑液體(ti) 的液壓縮，在製冷機的吸氣口設置有貯液器。製冷劑液體(ti) 的蒸發流量，須靠膨脹閥檢測蒸發器出口的過熱度來控製。

負荷變動不大的設備，製冷機通過開啟、停止運行（例如電冰箱，冷庫等一般的冷凍係統的運行）可以沒有任何問題。
而凍幹機中製冷係統的特殊問題首先是其溫度變化範圍特別大，其次是凍結幹燥工藝過程製冷負荷變化劇烈，三是長期在低效率下運行，這些都是在確認中必須加以考慮的問題。

（1）凍幹工藝製冷的問題
①溫度範圍較寬 凍幹機工作的溫度範圍較寬，在一個(ge) 凍幹工藝過程中，製品幹燥過程的溫度通常需要在-40～50℃之間變化，起水分捕集作用的真空冷凝器內(nei) 的溫度需要始終維持在-70～-50℃之間，即導熱擱板層的冷卻可能從(cong) 常溫冷卻直至-60～-50℃。冷卻的時間為(wei) 1～1.5h，真空冷凝器係則可能需要冷卻到-70～-50℃。

②凍結幹燥工藝過程製冷負荷變化劇烈 凍結真空幹燥工藝的缺點之一，就是幹燥過程的能耗高。其中，能耗高主要體(ti) 現在整個(ge) 幹燥工藝過程中，製冷負荷變化劇烈。例如，導熱擱板係統中，在凍幹工藝的不同階段，需要對導熱媒體(ti) 進行預備凍結製冷；幹燥時又需要將導熱媒體(ti) 升溫；溫度超過幹燥工藝的控製範圍時還需要再冷卻，等等。而對真空冷凝器係統，需要連續將溫度控製在-50℃以下。因此，凍幹機的製冷係統通常需要在惡劣的製冷工況條件下運行，嚴(yan) 重地影響冷凍機的製冷效率。
③製冷機長期運行在低效率的無負荷狀態下 因為(wei) 凍幹工藝的一次、二次幹燥階段時間很長。在幹燥階段內(nei) ，隻需要少量的冷源就可以滿足幹燥過程的低溫控製要求。但在凍幹工藝過程中，製冷機需要在真空狀態下低負荷或無負荷狀態下長時間運轉，在凍幹全過程中，必須將係統控製在供貨廠商規定的條件下運行。

（2）凍幹機常用的製冷形式
①直接膨脹式製冷的真空冷凝器 直接膨脹方式製冷的真空冷凝器（凍幹機係統）（圖4-3-2,）其主要的製冷原理是使製冷劑在冷卻管內(nei) 直接膨脹、蒸發，蒸發的製冷劑氣體(ti) 通過製冷壓縮機壓縮、冷凝。通常，采用製冷貯液器的設置、壓縮機高溫排氣管的旁通，無負荷時、將高溫排氣作為(wei) 模擬負荷直接引至製冷機來調控製冷負荷，提高製冷機的效率。凍幹工藝過程中，一次幹燥（升華幹燥）過程中停電或其他事故發生時，直接膨脹式製冷的真空冷凝器控製係統真空下降的能力比較差。

凍幹機也可以采用多套製冷係統的方式來解決(jue) 真空冷凝器內(nei) 的溫度調控問題，凍幹機的製冷機、冷凝器係統由兩(liang) 套以上製冷係統的多回路構成。但它並沒有從(cong) 根本上解決(jue) 直接膨脹方式存在的缺陷，特別是對停電等事故發生的適應能力較差問題。
②載冷劑間接冷卻單一製冷方式的真空冷凝器 載冷劑間接冷卻方式的真空冷凝器，其主要的製冷原理是讓製冷劑在冷卻器內(nei) 膨脹、蒸發，間接冷卻載冷劑，通過導熱媒體(ti) 泵輸送載冷劑液體(ti) ，流過真空冷凝器內(nei) 的熱交換器，控製真空冷凝器的溫度。由於(yu) 冷凝器內(nei) 的溫度不是通過製冷劑直接膨脹產(chan) 生的製冷量直接控製，而是由已經調控均勻的載冷劑循環完成的，解決(jue) 了真空冷凝器內(nei) 的溫度均勻問題，從(cong) 而導致了製冷係統的穩定運行。

采用載冷劑間接冷卻單一製冷方式的凍幹機係統（圖4-3-3）製冷劑回路從(cong) 預備凍結到幹燥結束由單一回路構成，其優(you) 點是製品的導熱擱板和真空冷凝器（冷阱）可以同時冷卻，真空冷凝器（冷阱）的融冰和導熱擱板的冷卻也可以同時完成，幹燥中的導熱擱板亦可以冷卻調節溫度。同時，製冷機內(nei) 部的冷媒液體(ti) 不會(hui) 出現直接膨脹製冷方式的反流問題，可以有效地防止製冷機的超負荷運轉。
載冷劑間接冷卻方式的真空冷凝器主要問題是，因載冷劑間接進行製冷交換帶來的換熱損失，通過載冷劑循環引起的冷熱損失以及載冷劑間接冷卻僅(jin) 僅(jin) 利用了載冷劑的顯熱來凝結幹燥過程的水蒸氣。

③采用三重熱交換係統製冷的凍幹機 三重熱交換係統製冷（圖4-3-4）的特點是，製冷劑回路與(yu) 前述單一製冷係統相類似，從(cong) 預備凍結到幹燥結束由單一回路構成，製冷劑與(yu) 載冷劑的熱交換器配置在真空冷凝器的內(nei) 部。冷媒與(yu) 熱媒、冷媒與(yu) 水蒸氣、熱媒與(yu) 水蒸氣之間的3種媒體(ti) 能夠有效地發揮其功能。製冷機穩定性導致的事故、故障的減少，能夠有效地控製導熱擱板的溫度、凍幹箱內(nei) 真空度、真空冷凝器內(nei) 的溫度，從(cong) 而實現製品幹燥的勻速恒定。另外，三重熱交換係統通過調整載冷劑的節流開度與(yu) 三重熱交換冷凝器相互作用，穩定地控製真空冷凝器的溫度，有效地控製其水蒸氣壓力，具有較強的抗停電特性。此外，通過真空冷凝器內(nei) 溫度的有效控製，可以正確地測定幹燥箱內(nei) 的空氣泄漏率，並解決(jue) 了凍幹工藝幹燥過程中，由於(yu) 製冷負荷較低，製冷工作運行情況偏離設定條件的難題。它通過載冷劑循環解決(jue) 了直接膨脹係統的缺點，又解決(jue) 了載冷劑循環的難點。

2、空載運轉冷卻能力的確認
空載狀態下，幹燥箱內(nei) 的擱板或真空冷凝器（冷阱）降溫速度的確認試驗，一般安排在完成IQ後或設備經過較大檢修（一般指大修或中修後的再驗證）後進行。在進行此項確認之前，首先應檢查確認製冷係統管路、裝置無泄漏，冷媒充注量符合設備運行要求，冷凍機試運轉試驗中各部分壓力正確，冷卻水溫度正常，控製儀(yi) 表盤上指示的幹燥箱內(nei) 導熱媒體(ti) 進出口溫度或真空冷凝器進出口溫度與(yu) 標準溫度計一致。在此基礎上使主冷凍機滿負荷運行，對幹燥箱內(nei) 擱板或真空冷凝器進行冷卻降溫，空載狀態下主冷凍機的冷卻能力一般應達到下列數值。

（1）幹燥箱內(nei) 導熱擱板建議標準：
導熱媒體(ti) 的溫度從(cong) 10℃降至-40℃所用時間不得超過70min。

導熱媒體(ti) 的溫度從(cong) 10℃降至-50℃所用時間不得超過90min，即平均降溫速度應該>1.5℃/ min。
（2）真空冷凝器能夠達到的溫度建議標準：真空冷凝器溫度應能夠低於(yu) -70 ℃。

3、水負荷運轉狀態冷卻能力確認
經空載運轉狀態確認冷卻能力合格後，根據係統擬生產(chan) 品種的zui大負荷量，將此負荷量的注射用水均勻充注入試驗用平底托盤（亦稱淺盤）內(nei) ，開啟主冷凍機100%，對幹燥箱內(nei) 擱物板或真空冷凝器進行降溫。建議指標參數標準如下。

（1）幹燥箱擱板降溫速度導熱媒體(ti) 的溫度從(cong) 10℃降至-35℃所用時間不得超過100min。導熱媒體(ti) 的溫度從(cong) 10℃降至-45℃所用時間不得超過120min。
（2）真空冷凝器溫度能達到低於(yu) -55℃的水平，配方中有機溶媒較多的製品，凍幹機所用的真空冷凝器應能達到低於(yu) -65℃的水平。

4、真空冷凝器的控溫精度確認
由於(yu) 凍幹的過程中不同幹燥階段製冷負荷變化較大，雖然一般製冷係統都設有調節能量的裝置和吸氣溫度自動控製閥門，能將真空冷凝器中的水分捕集溫度控製在該水分飽和壓力的溫度下，但是，能量調節裝置和吸氣溫度自動控製閥門，在間隙運行的過程中，真空冷凝器中的溫度有一個(ge) 允許的波動範圍，它實際波動範圍的大小將直接影響到真空係統壓力，因此，確認真空冷凝器中溫度變化幅度是否符合製品工藝對真空度波動的要求，在升華幹燥過程中尤其重要。該波動幅度一般由調節製冷壓縮機吸入口溫度自控閥的開啟度，或修改計算機控製程序中冷凍機吸入口溫度自控閥的開啟時間的長短來調節，一般真空冷凝器中溫度波動幅度應控製在±3℃的範圍內(nei) 。

5、真空冷凝器zui大捕集水能力的確認
一般凍幹機在出廠時已在說明書(shu) 中列出了真空冷凝器的zui大的捕集水能力，但這是在一定條件（標準試驗條件）下得到的理想狀態參數。由於(yu) 各個(ge) 用戶為(wei) 設備配套的公用工程條件不一樣，製品的工藝條件也各不相同，有必要確切了解待確認的凍幹機在實際的公用工程條件下，能夠達到的zui大捕集水能力。這對於(yu) 生產(chan) 中經常更換品種，或在新產(chan) 品的擴大生產(chan) 試驗時，意義(yi) 尤其重大。試驗的方法視具體(ti) 凍幹機機型而定。原則上，真空冷凝器的實際zui大捕水量可利用過載試驗方法確認，即往平底托盤中加入超量的水，當真空冷凝器中結滿冰時觀察係統運行情況，然後停車，將托盤中剩餘(yu) 水稱重，然後通過計算來確定。這種方法需要操作人員具有較強的技術水平和係統控製能力。

二、控製冷凍機的控溫能力的確認

控製冷凍機在整個(ge) 凍結幹燥工藝過程中的主要作用是：在製品的一次幹燥階段以及二次幹燥階段中，對導熱媒體(ti) 溫度的變化幅度作的補償(chang) 控製。控製冷凍機的控溫能力主要取決(jue) 於(yu) 控製冷凍機的製冷能力與(yu) 實際生產(chan) 中能量波動情況的匹配程度。一般要求補償(chang) 控溫精度為(wei) ±1.0℃。具體(ti) 確認試驗的方法與(yu) 主冷凍機冷卻能力確認試驗相類似。
1、加熱性能確認

在一次幹燥階段中隨著幹燥箱內(nei) 製品表麵的升華作用和水蒸氣的抽離，維持冰晶體(ti) 的繼續升華幹燥和二次幹燥階段的解吸附過程均需要不斷補充熱量，凍幹工藝所需的這部分熱量一般是由電加熱器通過導熱媒體(ti) 的熱交換來實現的，因此，需要對加熱係統能力進行全麵的確認試驗。具體(ti) 數值從(cong) 控製屏上直接讀取，當然是在計量儀(yi) 表經法定校驗的前提下。
（1）空載運轉狀態下導熱媒體(ti) 升溫速度的確認

建議標準：
空載運轉狀態下，將電加熱器功率開啟至100%，導熱媒體(ti) 升溫速度應>25℃/h，zui終溫度能夠達到設備說明書(shu) 中規定的技術參數，一般應能超過50℃。

（2）模擬滿載運轉狀態下導熱媒體(ti) 升溫速度
建議標準：

在前述模擬滿載狀態下，將電加熱器功率100%開啟，導熱媒體(ti) 升溫速度>20℃/h。
2、導熱媒體(ti) 溫度的控製精度

建議標準：
在導熱媒體(ti) 升溫過程中，若按的控製速率升溫，其溫度控製精度應在±1.0℃的範圍內(nei) 波動。

三、真空係統性能確認

1、真空計及其校準
凍幹工藝的幹燥過程，必須在幹燥箱內(nei) 水蒸氣分壓低於(yu) 該溫度下飽和水蒸氣壓的條件下運行。例如，若要使溫度為(wei) -50℃的物體(ti) 中的水分蒸發，就必須將物體(ti) 表麵的壓力控製在4Pa以下。因此，凍幹係統的真空泵組的典型配置，是按照低真空1.3×10-1～102Pa和中真空1.3×10-1～1.3×10-2Pa的壓力範圍來設計的。在低真空的範圍內(nei) ，氣體(ti) 的流動是黏性流，殘留氣體(ti) 的主要成分是空氣和水蒸氣。為(wei) 了排氣，在這個(ge) 壓力範圍內(nei) 一般使用油回轉真空泵。在中真空範圍內(nei) ，氣體(ti) 的流動雖然為(wei) 黏性流，但是加進了分子流的性質，作為(wei) 殘留氣體(ti) 的大多數是水蒸氣成分。為(wei) 了排除箱內(nei) 氣體(ti) ，同樣需使用回轉真空泵，但其抽氣能力低，故應在此壓力區域內(nei) 增設機械前置泵（羅茨泵）和噴射泵為(wei) 主的真空泵。與(yu) 此相應的，在真空監控方麵，利用某種規格的儀(yi) 表將無法在1.3×10-1Pa～98KPa的範圍內(nei) 的進行測量。除抽真空的開始階段以外，整個(ge) 凍幹過程大都處於(yu) 中真空階段，麥克勞爾真空計、熱電偶真空計（TC）以及電容測壓計（CM）因適合這個(ge) 壓力範圍的測量精度要求而獲得廣泛的應用。通常，麥克勞爾真空計作為(wei) 校驗用真空計，熱電偶真空計（TC）以及電容測壓計（CM）在常規性生產(chan) 中用於(yu) 真空度的監控。目前，在凍幹工藝的壓力控製過程中，仍然廣泛地使用皮拉尼真空計。皮拉尼真空計不是從(cong) 大氣壓開始測量的，而是從(cong) 6.5×10-1Pa到1.3×104Pa（100Torr）附近的範圍內(nei) 進行測定。皮拉尼真空計非常適合凍幹工藝過程的壓力測量。在皮拉尼真空計中，能量損失隨著適應係數（氣體(ti) 分子向皮拉尼真空計中燈絲(si) 撞擊時的能量交換係數）和不同種類的氣體(ti) 的熱導率的變化而變化，即在同一壓力下，由於(yu) 氣體(ti) 的種類不同，真空度的指示值會(hui) 發生變化。因此，必須對各種氣體(ti) 進行校正，以便根據不同凍幹製品的配方，確定凍幹工藝過程中測控的壓力的準確數值（表4-3-1）。

真空計的校驗應由具有法定校正資格的單位或個(ge) 人實施。

2、真空泵抽氣速率的確認
典型的凍幹機真空係統一般由2台油回轉真空泵和1台機械前置泵（羅茨泵）組成，其係統理論抽氣速率通常可從(cong) 設備銘牌上查得。抽氣速率確認試驗可如下進行：記錄一個(ge) 已知容積（幹燥箱容積+真空冷凝器容積+主要真空管路容積）從(cong) 105Pa抽真空至133Pa壓力所需的時間，由此來計算實際的抽氣速率，單位為(wei) L/min。

3、真空係統性能
建議標準（通常按照兩(liang) 級真空泵配置，即初級真空泵+二級真空泵係統）：

（1）初級真空泵的單機性能 空載狀態下，要求從(cong) 運轉開始10min內(nei) 使真空係統的壓力從(cong) 105Pa降至6.7Pa以下，附加條件是試驗使用的真空泵油為(wei) 新油。
（2）初級真空泵+前置真空泵（羅茨泵）的真空性能 空載狀態下，前置泵（羅茨泵）運行5min內(nei) 真空係統的壓力可達到1.33 pa。

（3）空載狀態下，真空係統的極限壓力空載狀態下，初期抽氣速率應在20min內(nei) 真空係統的壓力達到13.3Pa以下，6h內(nei) 係統壓力應達到1.33Pa以下。
4、真空係統泄漏率確認試驗

真空係統的泄漏通常是凍幹機真空係統的外部氣體(ti) 進入到真空係統內(nei) 造成的，凍幹機真空係統密封的可靠性是通過檢查真空係統的總泄漏率來評價(jia) 的。凍幹機應該按照使用者的工藝條件規定指標予以泄漏測試。允許的真空泄漏率可依據供貨商的說明書(shu) ，但決(jue) 不能超過其設計的極限值。泄漏測試的過程與(yu) 結果應以文件的方式記錄歸檔，測試文件中應包括測定的頻率和設定的限度。泄漏測試應在限定的間隔時間內(nei) 進行，每年至少測試一次。在以下述情況下，應及時進行泄漏測試：
①真空狀況惡化時；

②泄漏率超過警戒標準進行校準和糾偏後；
③根據曆史記錄和經驗設定的確認頻率已不滿足實際情況的需要時；

④凍幹機經檢修後；
⑤在幹燥程序運行中，凍幹機出現故障。

真空泄漏率試驗的參考方法如下：
（1）真空係統泄漏試驗簡圖（圖4-3-5）。

（2）試驗方法 假定待驗證幹燥箱的容積為(wei) V1，真空冷凝器的容積為(wei) V2，真空泵與(yu) 真空間V1前端的管路係統容積為(wei) V3。在前述空載狀態下得到極限壓力的條件，即凍幹機已在空載狀態下運行約近6h，使係統壓力達到1.33Pa以下，保持一段時間後，關(guan) 閉閥門V1，並記錄從(cong) 關(guan) 閉閥V1起的3min之內(nei) ，每分鍾係統內(nei) 的壓力讀數的變化。真空係統的泄漏率，可按照下述公式計算：

滿足凍幹工藝要求的真空泄漏率的參照標準為(wei) ：△L<200μmHg/s。
（3）泄漏試驗參考實例 一台凍幹機的真空係統如（圖4-3-5），真空係統的容積由幹燥箱（V1）、真空冷凝器（V2）和真空管道和閥門（V3）三部分組成，已知體(ti) 積V1、V2、V3分別為(wei) 4m3、

3m3、1.5m3 ，在空載狀態試驗結束時，關(guan) 閉真空閥V3後3min之內(nei) 係統壓力的變化數值為(wei) 4，係統泄漏率△L為(wei)

5、控製係統壓力能力的確認
藥品在一次幹燥或二次幹燥階段，均要求正確控製係統的壓力，但其目的是不一樣的。在一次幹燥階段，控製壓力恒定，使冰晶體(ti) 勻速升華，以升華幹燥的速度較快、成型好為(wei) 目的。在二次幹燥階段的初期，進行壓力控製的目的不是為(wei) 了提高水蒸氣的全壓，而是強化從(cong) 擱板到製品容器的熱傳(chuan) 導，以降低製品的殘留水分。凍幹工藝過程中壓力的變化應控製在工藝規定的範圍內(nei) ，常見的方法是氣體(ti) 導入控製法和排氣速度控製法。氣體(ti) 導入控製法通過導入適量氣體(ti) （空氣或氮氣等）來平衡排氣係統的能力，維持幹燥箱內(nei) 的壓力恒定。排氣速度控製法用控製真空泵排氣閥門來維持幹燥箱內(nei) 的壓力恒定。不同的壓力控製方法有不同的確認對象。例如，氣體(ti) 導入控製法確認的內(nei) 容主要是確認N2（或空氣）控製閥的調節能力和無菌氮氣（或空氣）過濾器的過濾性能。無論采用何種控製法，均應通過試驗來確認壓力控製精度能否適合生產(chan) 工藝的要求。一般凍幹工藝的壓力控製精度應在±3Pa的範圍之內(nei) 。

四、自控係統模擬試驗
20世紀70年代以後，由於(yu) 電子工業(ye) 及儀(yi) 表工業(ye) 的迅速發展，凍幹係統往往配置有監控裝置和多點式全程記錄儀(yi) ，有的還配有單板機或可編程序控製器乃至微型計算機，以實現凍幹工藝過程智能化控製，從(cong) 而大大地提高了凍幹工藝過程參數的控製，優(you) 化縮短了凍幹時間，提高了製品的質量。先進的智能化控製係統的引入，為(wei) 人們(men) 提供了這樣的可能性，即根據所需工藝參數的範圍來設計和優(you) 化凍幹的運行曲線或編製計算機控製程序。換言之，可以在不運行凍幹機的情況下，按照設計的凍幹曲線進行模擬試驗，即“虛擬現實"模擬工藝過程。因此，自動控製係統的模擬試驗也應作為(wei) 設備確認的內(nei) 容之一納入凍幹機械的確認方案之中，目前各種凍幹機械的控製係統自動化程度差異很大，控製方式也不盡相同，很難為(wei) 此提出一個(ge) 具有廣泛參考意義(yi) 的方法和標準，但在設備安裝確認的過程中，應根據自動控製係統的實際情況來考慮如何設計並進行這類模擬試驗。