摘要：凍幹粉針劑技術工藝優(you) 化，提高潔淨級別，解決(jue) 凍幹粉針製品中的萎縮問題，避免可見異物的存在。
關(guan) 鍵詞：凍幹粉針劑可見異物質量控製萎縮正交試驗
冷凍幹燥是指把藥物溶液預先進行降溫，凍結成冰點以下的固體(ti) ，然後在高度真空的條件下使水蒸汽直接從(cong) 固體(ti) 中升華出來的幹燥操作。具有以下優(you) 點:凍幹要求高度的真空和低溫，特別適用於(yu) 需製備成注射劑的熱敏性藥物;幹燥後的製品疏鬆多孔極易溶解;揮發成分的損失少;易氧化的藥物因采用真空得到保護，提高了貯存期穩定性。
凍幹粉針劑需要在硬件設施和生產(chan) 管理等各個(ge) 方麵嚴(yan) 格控製。zui大限度地減少各種汙染可能，確保產(chan) 品的無菌要求。但是因為(wei) 工藝、設備等諸多原因，在凍幹過程中會(hui) 產(chan) 生很多萎縮不良品，大大降低了製品合格率。而且凍幹粉針劑產(chan) 品中的可見異物一直是藥品生產(chan) 者、使用者、管理者共同關(guan) 注的問題。凍幹粉針劑產(chan) 品可見異物主要有纖維(毛)、白點、色點、玻璃等，是一種質量隱患，使用後可能產(chan) 生堵塞毛細血管形成血栓、造成肺腦腎眼等組織栓塞、形成肉芽腫等問題。
一．解決(jue) 凍幹粉針劑的萎縮不良品。
1．凍幹曲線 凍幹製品出現萎縮不良品zui大的影響因素是凍幹曲線的選擇，從(cong) 原理上看，預凍的過程以及升華幹燥階段較為(wei) 重要。預凍不*，有部分溶液還未*形成固態，在升華過程中極易溶解周圍的產(chan) 品，從(cong) 而導致全部萎縮，升華幹操階段如果升溫過快，或由於(yu) 板層溫度差異太大，導致產(chan) 品還有較大水分時超過產(chan) 品共熔點或部分共熔點，就會(hui) 引起製品葵縮。也有部分產(chan) 品出箱後出現小的部分圓點溶解狀，這種製品在貯存過程中會(hui) 慢慢的葵縮。
2．工藝處方產(chan) 生產(chan) 品薑縮另外一個(ge) 很重要的原因，是由於(yu) 凍幹溶液濃度不當引起的，一般溶液的重量濃度控製在10-15%之間為(wei) 宜，低於(yu) 5%可適當添加斌形劑(如甘露醇、右旋糖醇、乳精等)提高其濃度。若濃度過高，則應控製其厚度，一般在10 --15mm為(wei) 宜。
3．設備凍幹機的性能也是很重要的因素.好的凍幹機製冷效果強、真空度商，板層沮度分布均勻，各參數控製，製品異物數就減少反之則多。通過正交實驗不難看出，確定*的工藝處方和凍幹曲線，再選擇好的凍幹機，就能夠zui大限度的減少凍幹製品中的萎縮不良品的數量，從(cong) 而提高凍幹產(chan) 品的成品率。
二．車間的潔淨級別提高
1．工藝布局
就要求廠房工藝布局按生產(chan) 過程和操作程序，做到物順其流，人行其暢。既物料按生產(chan) 流程順序，以zui短的路線傳(chuan) 遞，避免往返交叉。工作人員上崗路線盡量短，不穿崗，避免迂回曲折。zui大限度地減少差錯和交叉汙染。工藝布局不當不僅(jin) 會(hui) 導致操作不便，人流物流混亂(luan) ，造成差錯、汙染，也不利於(yu) 設備的安裝、清洗、維護、檢修，而巨影響淨化空調的氣流組織，增加能源消耗和建設成本。
2．設備選型與(yu) 布置
(1)所選設備要符合藥品生產(chan) 和工藝要求。結構簡單、表麵光潔，便於(yu) 操作和維護保養(yang) 。
(2)與(yu) 藥品直接接觸的設備內(nei) 表麵應選用不與(yu) 藥品反應、不釋出微粒、不吸附物料的材質。內(nei) 表麵應光滑平整、避免死角、易於(yu) 清洗、消毒和滅菌。生產(chan) 無菌藥品的設備、容器具等宜采用低碳不鏽鋼，材質選擇應嚴(yan) 格控製。
(3)設備的傳(chuan) 動部件要密封良好，盡可能與(yu) 工作室隔離，防止潤滑油、冷卻劑等泄漏，造成原料、半成品、成品和包裝材料的汙染。
(4)優(you) 先選擇配有在線清洗、在線滅菌係統的設備。一般清洗滅菌的設備應易拆裝。
(5)注射劑的灌裝設備除應處於(yu) 相應的潔淨室內(nei) ，還應按的要求局部采用級層流潔淨空氣保護裝置。無菌潔淨室內(nei) 的設備應滿足消毒或滅菌的要求。
(6)應能滿足驗證的要求，合理設置有關(guan) 參數測試點。
(7)設備上的儀(yi) 表、計量裝置應計數準確，調節控製穩定可靠。需要重點控製計數部位出現不合格或性能故障時，應有調整或顯示功能。
(8)設備上的藥液、注射用水及淨化壓縮空氣管道應避免死角、盲管，內(nei) 表麵應拋光，易清洗和滅菌，管路的連接采用快卸式連接，終端設過濾器。
3．工程實例
潔淨級別設置
輔助功能間的設置。1 器具清洗和器具存放間.2 廢棄物的出口。3 原輔料淨化程序中的緩衝(chong) 措施.4 備料稱量間。5 洗衣房的布置。
三 避免凍幹粉針劑中的可見異物
1．內(nei) 包裝材料避免產(chan) 生的可見異物。
(1)玻璃瓶和矽化膠塞的質量是一個(ge) 至關(guan) 重要的因素。
(2)玻璃瓶和矽化膠塞的清洗和滅菌工藝控製不當。
2．料液輸送係統避免產(chan) 生可見異物
如果料液輸送係統使用的不是不鏽鋼和其他穩定性好的矽膠管等材料，則要考慮料液輸送係統是否會(hui) 對料液造成汙染而產(chan) 生可見異物。特則要考慮料液輸送係統是否會(hui) 對料液造成汙染而產(chan) 生可見異物。特別是在進行換品種清場時，當管道用酸堿處理後可能產(chan) 生一些白點之類的異物，需引起特別的注意。
3 避免因為(wei) 係統環境和工藝控製原因產(chan) 生可見異物。
（1）空氣淨化係統是保證凍幹粉針劑產(chan) 品可見異物合格和無菌的重要保證。
（2)人是產(chan) 生可見異物的一個(ge) 重大危險源。人體(ti) 本身產(chan) 生可見異物的控製。人對產(chan) 生可見異物清潔的控製。