凍幹工藝及優(you) 化

　　由於(yu) 藥品冷凍幹燥過程會(hui) 產(chan) 生多種應力，對凍幹藥品的藥性有很大的影響，因此對藥品冷凍幹燥過程進行合理設計，對於(yu) 減少凍幹損傷(shang) 和提高凍幹藥品的質量有重大的意義(yi) 。

　　4.1凍結研究

　　冷凍幹燥過程中的凍結過程非常重要，因為(wei) 在凍結中形成的冰晶形態和大小以及玻璃化程度不僅(jin) 影響後繼的幹燥速率，而且影響凍幹藥品的質量。因此在凍結過程中必須考慮配方、凍結速率、凍結方式、以及是否退火等問題。4.1.1配方的影響

　　配方中的固體(ti) 含量會(hui) 影響凍結和幹燥過程。如果固體(ti) 含量少於(yu) 2%，那麽(me) 凍幹藥品結構的機械性能就會(hui) 不穩定。尤其在幹燥過程中，藥品微粒不能粘在基質上，逸出的水蒸氣會(hui) 把這些微粒帶到小瓶的塞子上，有時甚至會(hui) 帶到真空室當中。

　　此外，為(wei) 了獲得均勻一致、表麵光滑、穩定的蛋白質藥品，配方中必須含有填充劑、賦形劑、穩定劑等保護劑，這些保護劑對實現藥品的玻璃化凍結有重大的影響。很多糖類或多元醇經常被用於(yu) 溶液凍融和凍幹過程中非特定蛋白質的穩定劑，它們(men) 既是有效的低溫保護劑又是很好的凍幹保護劑，它們(men) 對凍結的影響取決(jue) 於(yu) 種類和濃度。文獻[16～23]對不同的保護劑進行了詳盡的研究，探討了它們(men) 的凍結特性。文獻[4]還研究了其它保護劑的凍結特性。但是蛋白質種類很多，而且物理化學性質各異，因此不同的蛋白質需要不同的保護劑配方，因此它們(men) 的凍結特性就不同，一般需要實驗。

　　4.1.2凍結方式

　　凍結方式不同，產(chan) 生的冰晶的形態和大小就不同，而且會(hui) 影響後繼的幹燥速率和凍幹藥品質量。根據凍結機理，可以把凍結分為(wei) 全域過冷結晶和定向結晶兩(liang) 類。

　　全域過冷結晶是指全部藥液處於(yu) 相同或相近的過冷度下進行凍結的方式。在全域過冷結晶中，凍結速率和冰晶成核溫度是重要的參數。

　　全域過冷結晶按凍結速率的快慢可分為(wei) 慢速凍結和快速凍結。快速凍結的冰晶細小，而且沒有凍結濃縮現象，但是存在不*凍結現象。相反，慢速冷卻產(chan) 生較大的冰晶，並且存在凍結濃縮的現象。Thomas W Patapoff等人發現如果把藥品直接浸入液氮或幹冰-乙醇溶液槽中(快速凍結)，那麽(me) 晶核首先在瓶壁產(chan) 生，然後冰晶向中心擴散，再垂直向上擴散。由於(yu) 長成的冰晶細小，而且有水平方向的結構，導致幹燥階段的傳(chuan) 質阻力很大，升華速率降低。實驗證明，快速凍結導致升華速率低，解吸速率快，慢速凍結導致升華速率快，解吸速率慢。

　　James A Searles等人認為(wei) 冰晶成核溫度是全域過冷結晶的重要因素，因為(wei) 它是升華速率的主要決(jue) 定因素。他們(men) 在研究中發現，冰晶成核溫度從(cong) 本質上來說是隨機的、不穩定的，不容易控製，但是受溶液中的微粒含量和是否存在冰晶成核體(ti) 等影響因素。正是冰晶成核溫度的隨機性導致升華幹燥速率的不均勻性以及與(yu) 形態相關(guan) 的參數，如凍幹藥品表麵積和解吸幹燥速率。

　　定向結晶是指一小部分藥液處於(yu) 過冷狀態下進行凍結的方式。Thomas W Patapoff介紹了一種垂直凍結方式。溶液用濕冰冷卻，在瓶子底部用幹冰冷卻，形成晶核，然後放到-50℃的擱板上凍結。用這種方式凍結的樣品的冰晶在垂直方向呈現煙囪狀，在藥品表麵沒有凍結濃縮層，而且整個(ge) 藥品的結構均一性很好，因此在幹燥時的傳(chuan) 質阻力很小，加快了凍幹速率。Martin Kramer等人采用了另外一種方式實現了定向凍結。他們(men) 在真空室壓力為(wei) 0.1kPa，擱板溫度為(wei) +10℃的條件下，讓溶液開始表麵凍結，形成1～3mm左右的冰晶薄層。然後解除真空，降低擱板溫度到結晶溫度以下進行凍結。在這種條件下長成的冰晶粗大，也呈煙囪狀。同時在幹燥階段發現，升華幹燥時間比采用一般凍結的時間節省了20%。分析凍幹藥品時還發現，對甘露醇，采用這種方式凍結的凍幹品的剩餘(yu) 含水量比采用一般凍結的要多；但對蔗糖和甘氨酸，兩(liang) 者差別不大。H Schoof等人在凍幹膠原質時也采用了定向結晶的方式。

　　凍結方式不同，產(chan) 生的冰晶形態和大小就不同，後繼的幹燥速率也不同。實驗證明，采用定向結晶方式的凍結藥品的幹燥速率比全域過冷結晶的快。但是無論采用哪種凍結方式，藥品溶液必須部分或全部實現玻璃化凍結，以保護藥品藥性。

　　4.1.3退火

　　退火是指把凍結藥品溫度升到共熔溫度以下，保溫一段時間，然後再降低溫度到凍結溫度的過程。在升華幹燥之前增加退火步驟，至少有三個(ge) 原因：

　　a)強化結晶。在凍結過程特別是快速凍結過程中，配方中結晶成分往往來不及*結晶。但是如果該成分能為(wei) 凍幹藥品結構提供必要的支撐或者蛋白質在該成分*結晶後會(hui) 更穩定，那麽(me) 就有必要*結晶。此外，凍結濃縮液中也會(hui) 有一部分水來不及析出，使其達不到zui大濃縮狀態。實驗證明，當退火的溫度高於(yu) 配方的zui大濃縮液玻璃化轉變溫度Tg’時，會(hui) 促進再結晶的形成使結晶成分和未凍結水結晶*。

　　b)提高非晶相的zui大濃縮液玻璃化轉變溫度Tg’。從(cong) 非晶相中除去Tg’較低的結晶成分，能夠提高非晶相的Tg’。Barry J Aldous在研究非晶態碳水化合物的水合物結晶規律時發現，經過退火之後的海藻糖幹燥溶液的玻璃化轉變溫度由31℃上升到79℃，大大提高了穩定作用。

　　c)改變冰晶形態和大小分布，提高幹燥效率。James A Searles等人研究認為(wei) 不同的成核溫度產(chan) 生不同的冰晶形態和粒徑大小，繼而導致升華幹燥的速率的不均勻。但是一個(ge) 過程中的幹燥速率是由zui慢的幹燥藥品確定的，因此不均勻的幹燥速率會(hui) 影響藥品的質量和生產(chan) 的經濟性。研究證實退火過程中的相行為(wei) 和重結晶可以減小由於(yu) 成核溫度差異造成的冰晶尺寸差異及幹燥速率的不均勻性，提高幹燥效率和藥品均勻性。

　　為(wei) 了達到退火目的，在退火操作中，必須考慮加熱速率、退火溫度、退火時間等參數。但是目前由於(yu) 實驗手段不夠先進和理論知識比較缺乏，退火機理尚有疑問，退火參數的選取仍然沒有依據。

　　4.2幹燥

　　藥品冷凍幹燥的幹燥過程可以分為(wei) 兩(liang) 個(ge) 階段，一次幹燥和二次幹燥。在一次幹燥階段除去自由水，在二次幹燥階段除去部分結合水。幹燥過程占據了藥品冷凍幹燥過程的大部分能耗，因此采取有效措施提高幹燥速率顯得非常有意義(yi) 。目前，大都采取控製擱板和藥品溫度、冷阱溫度和真空度的做法來實現幹燥速率的提高。

　　藥品溫度的控製。包括凍結層和已幹層的溫度控製。控製凍結層溫度的原則是在保證凍結層不發生熔化(在低共熔點以下)的前提下，溫度越高越好。控製已幹層溫度的原則是在不使物料變性或已幹層結構崩塌的前提下、盡量采用較高的幹燥溫度。而擱板溫度的控製是以滿足藥品溫度控製為(wei) 標準。冷阱溫度。凍幹過程中水升華的驅動力是藥品和冷阱間的溫差。由於(yu) 藥品溫度受加熱方式的限製，同時不能高於(yu) 共熔溫度，因此冷阱溫度越低越好。為(wei) 了提高經濟性，在升華幹燥過程中應至少低於(yu) 藥品溫度20℃；在解吸幹燥過程中，對於(yu) 那些要求很低殘餘(yu) 水分的配方，冷阱溫度要求更低。

　　真空度。一般認為(wei) ，壓力對凍幹過程有正反兩(liang) 方麵的影響：

　　a)在藥品共熔點溫度和崩塌溫度以下，升華界麵溫度越高，升華水汽越多，所需熱量越大。壓力越高，相應提高了已幹層導熱係數，表麵對流作用也越大，因此升華水汽也越快，即凍幹速率越大。

　　b)升華界麵通過已幹層到外部的水汽逸出速度與(yu) 界麵和表麵之間的壓力差，即界麵溫度所對應的飽和壓力與(yu) 幹燥室的真空度之差相關(guan) 。這個(ge) 壓差大，有助於(yu) 水汽逸出。這個(ge) 壓差越小，逸出越慢，幹燥速率也越小。如果冷凍幹燥是傳(chuan) 熱控製過程，則幹燥速率隨著幹燥室壓力升高而提高；如果冷凍幹燥是傳(chuan) 質控製過程，幹燥速率隨著幹燥室壓力升高而降低。

　　經驗證明升華階段的真空度在10～30Pa時，既有利於(yu) 熱量的傳(chuan) 遞，又利於(yu) 升華的進行。若壓強過低，則對傳(chuan) 熱不利，藥品不易獲得熱量，升華速率反而降低，而且對設備的要求也更高，增加了成本。而當壓強過高時，藥品內(nei) 冰的升華速度減慢，藥品吸收熱量將減少，於(yu) 是藥品自身的溫度上升，當高於(yu) 共熔點溫度時，藥品將發生熔化導致凍幹失敗。根據真空度對凍幹速率的影響，文獻[40]采用了循環壓力法，得到了不錯的效果。

　　藥品冷凍幹燥過程是一個(ge) 連續的操作，不同的藥品配方，有不同的凍結特性，而且凍幹曲線也不同，因此應在基礎研究的基礎上廣泛開展個(ge) 體(ti) 研究，優(you) 化凍幹曲線，提高幹燥速率，降低能耗。

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