藥品凍幹損傷(shang) 和保護機理

　　藥品冷凍幹燥是一個(ge) 多步驟過程，會(hui) 產(chan) 生多種應力使藥品變性，如低溫應力、凍結應力和幹燥應力。其中凍結應力又可分為(wei) 枝狀冰晶的形成，離子濃度的增加，PH值的改變和相分離等情況。

　　因此，為(wei) 了保護藥品的活性，通常在藥品配方中添加活性物質的保護劑。它需要具備四個(ge) 特性：玻璃化轉變溫度高、吸水性差、結晶率低和不含還原基。

　　常用的保護劑有如下幾類物質：

　　a)糖類/多元醇：蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麥芽糖等；

　　b)聚合物：HES、PVP、PEG、葡聚糖、白蛋白等；

　　c)無水溶劑：乙烯乙二醇、甘油、DMSO、DMF等；

　　d)表麵活性劑：Tween 80等；

　　e)氨基酸：L-絲(si) 氨酸、穀氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸等；

　　f)鹽和胺：磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽等；

　　由於(yu) 冷凍幹燥過程存在多種應力損傷(shang) ，因此保護劑保護藥品活性的機理也是不同的，可以分為(wei) 低溫保護和凍幹保護。

　　對於(yu) 低溫保護，目前被廣為(wei) 接受的液體(ti) 狀態下蛋白質穩定的機理之一是優(you) 先作用原理。優(you) 先作用是指蛋白質優(you) 先與(yu) 水或水溶液中的保護劑作用。在有起穩定作用的保護劑存在的條件下，蛋白質優(you) 先與(yu) 水作用(優(you) 先水合)，而保護劑優(you) 先被排斥在蛋白質區域外(優(you) 先排斥)。在這種情況下，蛋白質表麵就比其內(nei) 部有較多的水分子和較少的保護劑分子。優(you) 先作用原理同樣適用於(yu) 冷凍-融解過程。蛋白質保護劑，在溶液中被從(cong) 蛋白質表麵排斥，在凍結過程中能夠穩定蛋白質。但是優(you) 先作用機理不能*解釋用聚合物或蛋白質自身在高濃度時保護蛋白質的現象。

　　在凍幹過程中，由於(yu) 蛋白質的水合層被除去，優(you) 先作用機理不再適用。對於(yu) 凍幹保護機理，仍在研究探討之中，目前主要有兩(liang) 種：

　　a)水替代假說。許多研究者認為(wei) 由於(yu) 蛋白質分子中存在大量氫鍵，結合水通過氫鍵與(yu) 蛋白質分子聯結。當蛋白質在冷凍幹燥過程中失去水分後，保護劑的羥基能替代蛋白質表麵的水的羥基，使蛋白質表麵形成一層假定的水化膜，這樣可保護氫鍵的聯結位置不直接暴露在周圍環境中，穩定蛋白質的結構，防止蛋白質因凍幹而變性，使其即使在低溫冷凍和幹燥失水的情況下，仍保持蛋白質結構與(yu) 功能的完整性。

　　b)玻璃態假說。研究者認為(wei) 在含保護劑溶液的幹燥過程中，當濃度足夠大且保護劑的結晶不會(hui) 發生時，保護劑-水混合物就會(hui) 玻璃化。研究發現在玻璃態下，物質兼有固體(ti) 和流體(ti) 的行為(wei) ，粘度*，不容易形成結晶，且分子擴散係數很低，因而具有粘性的保護劑包圍在蛋白質分子的周圍，形成一種在結構上與(yu) 玻璃狀的冰相似的碳水化合物玻璃體(ti) ，使大分子物質的鏈鍛運動受阻，阻止蛋白質的伸展和沉澱，維持蛋白質分子三維結構的穩定，從(cong) 而起到保護作用。

　　目前大部分學者讚同"水替代假說"，因為(wei) 可以通過實驗檢測到蛋白質和保護劑之間的氫鍵，為(wei) 理論提供證據。事實上，無論是"水替代假說"還是"玻璃態假說"，它們(men) 的基礎都是基於(yu) 藥液實現了部分或全部玻璃化凍結。

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